προσφατα

Αυτισμός και επιληψία

ΓΙΟΥΡΟΥΚΟΣ Σ.
Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων "Η Αγία Σοφία"

Περίληψη

Οι διαταραχές του αυτιστικού φάσματος είναι σοβαρές, χρόνιες νευροβιολογικές διαταραχές με συχνότητα που φθάνει το 1:500. Η διάγνωση γίνεται στην πρώιμη παιδική ηλικία, καθώς οι ασθενείς εμφανίζουν διαταραχή στην κοινωνική συναλλαγή και επικοινωνία και μια προτίμηση σε στερεότυπες, μονήρεις δραστηριότητες. Καθυστέρηση στη απόκτηση λεκτικής και μη λεκτικής επικοινωνίας παρατηρείται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς, ενώ μερικοί ουδέποτε αποκτούν χρήσιμο λόγο.

Ποσοστό 20-30% των ασθενών με αυτισμό εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις. Μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν επιληψία έχουν τα κορίτσια, ασθενείς με βαριά γνωστική μειονεξία, λεκτική ακουστική αγνωσία, κινητικές διαταραχές και οικογενειακό ιστορικό επιληψίας. Η έναρξη των επιληπτικών κρίσεων έχει βρεθεί ότι γίνεται είτε στην πρώιμη παιδική ηλικία είτε στη εφηβεία. Οι ασθενείς με αυτισμό είναι δυνατόν να εμφανίσουν κρίσεις όλων των τύπων, ενώ μερικοί ασθενείς εμφανίζουν περισσότερο του ενός τύπους κρίσεων επιληψίας.



Σε ασθενείς με αυτισμό που δεν εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις, παρατηρούνται επιληπτοειδείς εγκεφαλογραφικές διαταραχές σε ποσοστό 7-28%. Το ποσοστό αυτό είναι ακόμη μεγαλύτερο εάν το εγκεφαλογράφημα περιλαμβάνει ικανό διάστημα ύπνου. Από τους ασθενείς με αυτισμό ποσοστό περίπου 15% λαμβάνει χρονία αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή (οι περισσότεροι λόγω κρίσεων επιληψίας). Δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η αντιεπιληπτική θεραπεία έχει ευνοϊκή δράση στις αυτιστικές εκδηλώσεις.

Στην διερεύνηση ασθενών με διαταραχή στα πλαίσια του αυτιστικού φάσματος και ιδιαίτερα σε εκείνους που εμφανίζουν παλινδρόμηση στην εξέλιξη του λόγου, πρέπει να γίνεται αποκλεισμός της επίκτητης επιληπτικής αφασίας (σύνδρομο Landau-Kleffner) με την κατάλληλη εγκεφαλογραφική μελέτη.

Λέξεις κλειδιά: Αυτισμός, επιληψία, ηλεκτοεγκεφαλογράφημα, σύνδρομο Landau-Kleffner.

Το αυτιστικό φάσμα περιλαμβάνει ετερογενείς ομάδες ασθενών που χαρακτηρίζονται από εμφάνιση, στην πρώιμη παιδική ηλικία, διαταραχών της κοινωνικής επικοινωνίας και της αρτιότητας της ανάπτυξης του λόγου. Οι ασθενείς εμφανίζουν επίσης περιορισμένο εύρος ενδιαφερόντων και δραστηριοτήτων καθώς και διαταραχές στις γνωστικές ικανότητες που ποικίλουν σε βαρύτητα. Οι διαταραχές του αυτιστικού φάσματος είναι σοβαρές, χρόνιες νευροβιολογικές διαταραχές με συχνότητα που υπερβαίνει την μία περίπτωση στα 500 παιδιά. Πολλοί μάλιστα υποστηρίζουν ότι το αυτιστικό φάσμα είναι ακόμη συχνότερο και αφορά ένα στα 200 παιδιά. Η διάγνωση γίνεται στην πρώιμη παιδική ηλικία, καθώς οι ασθενείς εμφανίζουν διαταραχή στην κοινωνική συναλλαγή και επικοινωνία και μια προτίμηση σε στερεότυπες, μονήρεις δραστηριότητες. Καθυστέρηση στη απόκτηση λεκτικής και μη λεκτικής επικοινωνίας παρατηρείται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς, ενώ μερικοί ουδέποτε αποκτούν χρήσιμο λόγο. Για την τεκμηρίωση της διάγνωσης χρησιμοποιούνται κατάλληλα διαγνωστικά κριτήρια1.

Έχει βρεθεί ότι ποσοστό 20-30 % των ασθενών με αυτισμό εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις2,3. Μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν επιληψία έχουν τα κορίτσια, ασθενείς με βαριά γνωστική μειονεξία ή με λεκτική ακουστική αγνωσία ή με κινητικές διαταραχές καθώς και όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό επιληψίας2. Ο χρόνος εμφάνισης της πρώτης επιληπτικής κρίσης ποικίλει. Μερικοί ασθενείς θα πρωτοεμφανίσουν επιληψία στην πρώιμη παιδική ηλικία, ενώ οι περισσότεροι κατά την φάση της εφηβείας2. Ο τύπος των επιληπτικών κρίσεων που εμφανίζουν ασθενείς με αυτισμό ποικίλει. Δυνατόν να εμφανισθούν γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, αφαιρέσεις, εστιακές κρίσεις (απλές ή σύνθετες) καθώς και μυοκλονικές ή ατονικές κρίσεις. Έχει παρατηρηθεί μάλιστα μερικοί ασθενείς να εμφανίζουν περισσότερους του ενός τύπους κρίσεων επιληψίας4. Σε μία μελέτη 66 ασθενών με αυτισμό και επιληψία, 82% παρουσίαζε σύνθετες εστιακές κρίσεις. Όσον αφορά τον έλεγχο των κρίσεων, στο 12% των ασθενών δεν χορηγήθηκε φαρμακευτική αγωγή λόγω μικρού αριθμού κρίσεων, ικανοποιητικός έλεγχος με φαρμακοθεραπεία επετεύχθη στο 50% των ασθενών, ενώ στο 38% δεν ήταν δυνατός ο έλεγχος των κρίσεων με την αντιεπιληπτική αγωγή που χορηγήθηκε5. Δεν πρέπει να διαφεύγει το γεγονός ότι η επιληψία αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου σε αυτιστικούς ασθενείς6.

Υπολογίζεται ότι ασθενείς με αυτισμό σε ποσοστό περίπου 15% λαμβάνουν χρονία αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή, στις περισσότερες περιπτώσεις (87%) λόγω κρίσεων επιληψίας. Δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η αντιεπιληπτική θεραπεία έχει ευνοϊκή δράση στις αυτιστικές εκδηλώσεις2. Σε ασθενείς με αυτισμό, που δεν εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις, παρατηρούνται επιληπτοειδείς εγκεφαλογραφικές διαταραχές σε ποσοστό 7-29%. Το ποσοστό αυτό είναι ακόμη μεγαλύτερο εάν το εγκεφαλογράφημα περιλαμβάνει ικανό διάστημα ύπνου (22-60%)2.

Κατά καιρούς έχουν χρησιμοποιηθεί αντιεπιληπτικά φάρμακα για την αντιμετώπιση των αυτιστικών εκδηλώσεων, σε ασθενείς που δεν παρουσίαζαν επιληπτικές κρίσεις. Η χρησιμοποίηση λαμοτριγίνης σε 28 ασθενείς δεν προσέφερε ουσιαστικό όφελος σε σύγκριση με τους μάρτυρες7. Αντίθετα, βελτίωση αναφέρεται σε 10 από 14 ασθενείς με αυτισμό που τους χορηγήθηκε βαλπροϊκό νάτριο8.

Μια ιδιαίτερα ανησυχητική διαπίστωση σε παιδιά ηλικίας 18 με 24 μηνών είναι η αναστολή ή και η παλινδρόμηση της εξέλιξης του λόγου. Είναι γνωστό ότι διάφορες αιτίες μπορούν να προκαλέσουν τέτοια διαταραχή. Έχει βρεθεί ότι το 1/3 των παιδιών με διαταραχές του αυτιστικού φάσματος εμφανίζουν σαφή παλινδρόμηση της εξέλιξης του λόγου. Αυτή η "αυτιστική παλινδρόμηση", σε συνδυασμό με τη μεγάλη συχνότητα επιληψίας στα αυτιστικά παιδιά, οδήγησε σκέψεις συσχέτισης του αυτισμού με το επιληπτικό σύνδρομο Landau-Kleffner9. Σε μελέτη ασθενών με παλινδρόμηση της εξέλιξης του λόγου βρέθηκε ότι η "αυτιστικού τύπου" παλινδρόμηση ήταν πολύ συχνότερη σε σχέση με την "επιληπτικής αιτίας" παλινδρόμηση. Παλινδρόμηση της εξέλιξης του λόγου βρέθηκε μόνο σε συγκεκριμένα επιληπτικά σύνδρομα10. Σε μελέτη 149 ασθενών με παλινδρόμηση της εξέλιξης του λόγου μελετήθηκε η τυχόν εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων και ανεύρεση επιληπτοειδών διαταραχών στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα. Στους 103 ασθενείς με αυτισμό, επιληψία είχε 8% και παθολογικό ΗΕΓ 31%. Στους 46 ασθενείς που δεν πληρούσαν κριτήρια αυτιστικής διαταραχής επιληπτικές κρίσεις παρουσίαζε ποσοστό 33% των ασθενών και παθολογικό ΗΕΓ 60%. Από τους 46 ασθενείς οι 25 είχαν σύνδρομο Landau-Kleffner11. Σε μελέτη 587 ασθενών με διάχυτη αναπτυξιακή διαταραχή η αναλογία αγοριών και κοριτσιών ήταν 5 προς 1. Παλινδρόμηση του λόγου παρουσίασε 30% των παιδιών, με μέση ηλικία εμφάνισης τους 21 μήνες. Επιληψία παρουσίαζε 11% των παιδιών. Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ήταν παθολογικό στο 59% των παιδιών με επιληψία και μόνο στο 8% των παιδιών χωρίς επιληψία. Από τη μελέτη προκύπτει ότι παλινδρόμηση λόγου το ίδιο συχνή σε ασθενείς με ή χωρίς επιληψία καθώς και ότι ασθενείς με παλινδρόμηση λόγου είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν παθολογικό ΗΕΓ (14% έναντι 6%)12. Φαίνεται τελικά ότι η "αυτιστική παλινδρόμηση" συνήθως συνδυάζεται με υποκλινικές επιληπτοειδείς εκφορτίσεις στο εγκεφαλογράφημα και όχι με κλινικές επιληπτικές κρίσεις13.

Στην διερεύνηση ασθενών με διαταραχή στα πλαίσια του αυτιστικού φάσματος και ιδιαίτερα σε εκείνους που εμφανίζουν παλινδρόμηση στην εξέλιξη του λόγου, πρέπει να γίνεται αποκλεισμός της επίκτητης επιληπτικής αφασίας (σύνδρομο Landau-Kleffner) και του συνδρόμου επιληψίας με συνεχή καταγραφή αιχμής-κύματος στον βραδύ ύπνο (ECSWS) με την κατάλληλη εγκεφαλογραφική μελέτη. Το σύνδρομο Landau-Kleffner ή επίκτητη επιληπτική αφασία14 είναι βαρύτατη, μερικώς μόνο αναστρέψιμη, παλινδρόμηση της εξέλιξης του λόγου που συνδυάζεται και από νευροψυχολογικές διαταραχές. Έχει ηλικία έναρξης προ των 6 χρόνων και αποτελεί το 0.2% των παιδικών επιληψιών. Χαρακτηρίζεται από προοδευτική εγκατάσταση λεκτικής ακουστικής αγνωσίας, που προβάλει σαν έκδηλη αδυναμία ανταπόκρισης στον προφορικό λόγο των γονέων. Αρχικά δημιουργείται η υποψία βαρηκοΐας ή αυτισμού ενώ παρατηρείται σταδιακή επιβάρυνση του εκφραστικού λόγου, με εγκατάσταση παραφασιών, στερεότυπου λόγου, επαναλήψεων και φωνολογικών λαθών. Συνυπάρχουν, στο 75% των ασθενών, ελλειμματική προσοχή, υπερκινητικότητα και γνωστικές διαταραχές. Συχνά συνυπάρχουν απραξία, δυσφασία αλλά και παραμέληση χρήσης της δεξιάς χειρός για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Έχει βρεθεί στην απεικόνιση του εγκεφάλου αμφoτερόπλευρη μείωση του όγκου των κροταφικών λοβών καθώς και παθολογική βιοηλεκτρική δραστηριότητα στη άνω κροταφική έλικα αριστερά, όπου γίνεται η επεξεργασία των ακουστικών ερεθισμάτων15. Η παθολογική αυτή βιοηλεκτρική δραστηριότητα έχει επίδραση στην οργάνωση και στην συναπτογένεση του αναπτυσσόμενου εγκέφαλου, με αποτέλεσμα μειονεξία, ακόμα και όταν η επιληπτική δραστηριότητα με τον καιρό υποχωρήσει. Κλινικά εμφανείς επιληπτικές κρίσεις εμφανίζονται στο 75% των ασθενών. Οι κρίσεις δεν είναι συχνές και συνήθως έχουν καλή πρόγνωση. Στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα συνήθως ανευρίσκεται εστία αιχμών και βραδέων κυμάτων στην οπίσθια κροταφική περιοχή. Οι εκφορτίσεις συχνά είναι πολυεστιακές και αμφοτερόπλευρες. Μερικές φορές παρατηρείται καταγραφή συνεχούς αιχμής-κύματος κατά τον ύπνο. Σε μελέτη ασθενών με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων έχει βρεθεί αμφοτερόπλευρη μείωση μεταβολισμού γλυκόζης στους κροταφικούς λοβούς16, ενώ σε μελέτη του εγκεφάλου με τομογραφία εκπομπής φωτονίων παρατηρείται παθολογική αιμάτωση στον αριστερό κροταφικό λοβό17. Δυστυχώς η ανταπόκριση στα αντιεπιληπτικά φάρμακα είναι απογοητευτική. Έχουν δοκιμαστεί χωρίς ιδιαίτερη επιτυχία, βενζοδιαζεπίνες, εθοσουξιμίδη, σουλθιάμη, ανοσοσφαιρίνες, κορτικοειδή (ACTH για 1-12 μήνες), αλλά και χειρουργική αντιμετώπιση. Σε μερικές περιπτώσεις είναι απαραίτητη η χρησιμοποίηση λογοθεραπείας ή και νοηματικής. Οι επιληπτικές κρίσεις υποχωρούν εντελώς μέχρι την εφηβεία, ενώ το ΗΕΓ προοδευτικά γίνεται φυσιολογικό. Υπάρχει σχετική βελτίωση στις διαταραχές του λόγου και της συμπεριφοράς, συνήθως όμως παραμένουν μόνιμα κατάλοιπα.

Το σύνδρομο επιληψίας με συνεχή καταγραφή αιχμής-κύματος στον βραδύ ύπνο (Epilepsy with Continuous Spike-Wave during slow Sleep) περιγράφηκε το 1971 και αποτελεί το 0.5 % των παιδικών επιληψιών18. Εμφανίζεται μεταξύ του πρώτου και δεκάτου χρόνου ζωής (συνήθως μεταξύ 4ου-5ου χρόνου) και χαρακτηρίζεται από ηλεκτροεγκεφαλογράφημα με συνεχείς εκφορτίσεις αιχμής-κύματος στον ύπνο, κρίσεις επιληψίας και νευροψυχολογική παλινδρόμηση. Οι επιληπτικές κρίσεις είναι σπάνιες, νυκτερινές, κινητικές εστιακές. Το ΗΕΓ εμφανίζει εστιακού τύπου εκφορτίσεις που μερικές φορές γενικεύονται. Μετά 1-2 χρόνια παρατηρείται αύξηση της συχνότητας των κρίσεων (εστιακές ή γενικευμένες). Στο ΗΕΓ εμφανίζεται συνεχής καταγραφή αιχμής-κύματος στον ύπνο. Ο ασθενής εμφανίζει προοδευτική έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών και συγκεκριμένα διαταραχές λόγου, νοητική μειονεξία, υπερκινητικότητα, έλλειψη αναστολών και επιθετικότητα. Το βαλπροϊκό νάτριο αποτελεί το φάρμακο επιλογής. Μετά 2-7 χρόνια οι κρίσεις υποχωρούν και το ΗΕΓ σταδιακά φυσιολογικοποιήται. Υπάρχει βελτίωση των γνωστικών λειτουργιών, όμως στις περισσότερες περιπτώσεις παραμένει μειονεξία και η σχολική επίδοση σαφώς υπολείπεται του μέσου όρου19.

Νόσημα το οποίο πολύ συχνά χαρακτηρίζεται από επιληψία και αυτιστικού τύπου διαταραχή είναι η οζώδης σκλήρυνση20. Η συχνότητά της νόσου είναι 1:9.000 (η πραγματική συχνότητα της νόσου είναι αρκετά υψηλότερη, καθώς υπάρχουν πολλοί ασυμπτωματικοί ασθενείς). Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα τύπο, όμως 60-70% των περιπτώσεων οφείλονται σε νέα μετάλλαξη. Υπάρχουν 2 γονίδια της νόσου. Το ένα στο χρωμόσωμα 9, στην περιοχή 9q34, και κωδικοποιεί την "αμαρτίνη" (hamartin) που χαρακτηρίζει το σύμπλεγμα TSC1 (tuberous sclerosis complex 1) που είναι συνήθως οικογενές. Το δεύτερο γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16, στην περιοχή 16p13 και κωδικοποιεί την "τουμπερίνη" (tuberine) που χαρακτηρίζει το σύμπλεγμα TSC2. Tο σύμπλεγμα TSC2 είναι συχνότερο από το TSC1 και συνδυάζεται με βαρύτερη κλινική εικόνα20. Οι ασθενείς με οζώδη σκλήρυνση εμφανίζουν επιληψία σε ποσοστό 80-90% ( σύνδρομο West, σύνδρομο Lennox-Gastaut, σε μεγαλύτερες ηλικίες κρίσεις εστιακές ή γενικευμένες). Διανοητική καθυστέρηση εμφανίζει το 50% των πασχόντων. Η υστέρηση δυνατόν να είναι ήπια έως βαρύτατη. Νοητική υστέρηση εμφανίζουν μόνο παιδιά με επιληψία, ιδιαίτερα εκείνα που παρουσίασαν την πρώτη κρίση πριν από τα 2 χρόνια. Αυτιστικού τύπου διαταραχές ή υπερκινητικότητα εμφανίζει τουλάχιστον 50% των ασθενών20.

Βαρύτατη αυτιστικού τύπου διαταραχή εμφανίζουν ασθενείς με σύνδρομο Rett21. Η νόσος προσβάλει μόνο κορίτσια με συχνότητα 1:10.000-20.000. Μετά τον πρώτο χρόνο ζωής παρατηρείται επιβράδυνση του ρυθμού αύξησης της περιμέτρου κεφαλής. Η ασθενής εμφανίζει αυτιστικού τύπου συμπεριφορά, στερεοτυπίες και προοδευτική απώλεια σκόπιμης χρήσης των χειρών. Σημαντικό ποσοστό των ασθενών εμφανίζει και κρίσεις επιληψίας21. Στις ασθενείς έχει βρεθεί μετάλλαξη MECP2 που έχει σαν αποτέλεσμα την καταστολή άλλων γονιδίων.

Συμπερασματικά επιληψία εμφανίζει το 25% των ασθενών με αυτισμό. Ασθενείς με σοβαρή γνωστική μειονεξία βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για επιληψία. Υποκλινικές ηλεκτροεγκεφαλογραφικές διαταραχές είναι πολύ συχνές. Η κλινική σημασία τους παραμένει ασαφής. Μερικά σπάνια επιληπτικά σύνδρομα είναι δυνατόν να προβάλλουν με παλινδρόμηση της εξέλιξης του λόγου και αυτιστικόμορφη συμπεριφορά. Λόγω της αυξημένης συχνότητας επιληψίας σε αυτιστικούς ασθενείς, ο κλινικός ιατρός πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικός για την αναγνώριση τυχόν επιληπτικών κρίσεων που δεν έχουν εντυπωσιακές εκδηλώσεις. H εγκεφαλογραφική μελέτη ασθενών με αυτισμό πρέπει να περιλαμβάνει οπωσδήποτε διάγραμμα ύπνου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ


    Lord C. Methods and measures of behavior in the diagnosis of autism and related disorders. Psychiatr Clin North Am 1991, 14:69-80.
    Kagan-Kushnir T, Roberts SW, Snead OC. Screening electroencephalograms in autism spectrum disorders: Evidence-based guideline.J Child Neurol 2005, 20:197-206.
    McVicar KA, Ballaban-Gil K, Rapin I, Moshe SL, Shinnar S. Epileptiform EEG abnormalities in children with language regression. Neurology 2005, 65:120-131.
    Rossi P, Posar A, Parmeggiani A. Epilepsy in adolescents and young adults with autistic disorder. Brain Dev 2000, 22:102-106.
    Gillberg C. The treatment of epilepsy in autism. J Autism Dev Disord 1991, 21:61-67.
    Isager T, Mouridsen S, Rich B. Mortality and causes of death in pervasive developmental disorders. Autism 1999,3:7-16.
    Belsito K, Law P, Kirk K. Lamotrigine therapy for autistic disorder: A randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Autism Dev Disord 2001, 31:175-181.
    Hollander E, Dolgoff-Kaspar R, Cartwright C. An open trial of divalproex sodium in autism spectrum disorders. J Clin Psychiatry 2001, 62:530-534.
    Mantovani J. Autistic regression and Landau-Kleffner syndrome: Progress or confusion? Dev Med Child Neurol 2000, 42:349-353.
    Deonna T, Ziegler A, Moura-Serra J. Autistic regression in relation to limbic pathology and epilepsy. Dev Med Child Neurol 1993, 35:166-176.
    McVicar K, Ballaban-Gil K, Rapin I, Moshe S, Shinnar S. Epileptiform EEG abnormalities in children with language regression. Neurology 2005, 65:129-131.
    Tuchman RF, Rapin I. Regression in pervasive developmental disorders: Seizures and epileptiform electroencephalogram correlates. Pediatrics 1997, 99:560-566.
    Tuchman R and Rapin I. Epilepsy in autism. Lancet Neurol 2002, 1:352-358.
    Landau W and Kleffner F. Syndrome of acquired aphasia with convulsive disorder in children. Neurology 1957, 7:523- 530.
    Takeoka Μ, Riviello J, Duffy F, Kim F, Kennedy D. Bilateral volume reduction of the superior temporal areas in Landau-Kleffner syndrome. Neurology 2004, 63:1152-3.
    da Silva E, Chugani D, Muzik O, Chugani H. Landau-Kleffner syndrome: metabolic abnormalities in temporal lobe are a common feature. J Child Neurol 1997, 12:489-495.
    Guerreiro M, Camargo E, Kato M, Meenzes J, Silva E. Brain single photon emission computed tomography imaging in Landau-Kleffner syndrome. Epilepsia 1996, 37:60-67.
    Patry G, Lyagoubi S and Tassinari C. Subclinical electrical status epilepticus induced by sleep in children: a clinical and EEG study of six cases. Arch Neurol 1971, 24:242-252.
    Tassinari C, Rubolli G, Volpi L. Electrical status epilepticus during slow sleep including epileptic aphasia. In Roger J, Bureau M, Draft C eds. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence 3rd ed. London: John Libby, 2002:112-114.
    Curatolo P. Tuberous sclerosis complex: from basic science to clinical phenotypes. Mc Keith Press, London 2003
    Jian l, Negarjan L, deKlerk N, Ravine D, Bower C. Predictors of seizure onset in Rett syndrome. J Pediatrics 2006, 49:542-547.


http://www.encephalos.gr/

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου

Designed By